Helen ägnade sig tidigt åt kör- och solosång och utbildade sig vid Kulturamas jazz- och popsångslinje. Sin professionella scendebutgjorde hon i sång- och underhållningsgruppen ”Just For Fun” i slutet av 1980-talet och sin professionella musikaldebut gjorde hon 1992 på Malmö Stadsteater i nyskrivna Elvira Madigan. Året därpå fortsatte hon på teatern med en roll i dramat Volpone.

Åren 1995-1999 spelade Helen rollen som Kristina i uruppsättningen av Björn Ulvaeus och Benny Anderssons Kristina från Duvemåla. Premiären ägde rum den 7 oktober 1995 vid Malmö Musikteater. Denna titelroll skulle innebära att hon blev ett känt namn i hela Sverige. Uppsättningen var en formidabel succé och rolltolkningarna hyllades såväl av publik som recensenter. Särskilt Helens dramatiska gudsuppgörelse i låten ”Du måste finnas” har berört många.

1997 spelade Helen även i Spelman på taket på Malmö Musikteater där hon gjorde rollen som dottern Hodel. Våren 2001 spelade hon rollen som Fantine i Les Miserables på Malmö Musikteater och under sommaren turnerade hon än en gång med en konsertversion av Kristina från Duvemåla.

2002 blev ett händelserikt år för Helen. I februari hade den svenska uppsättningen av Chess på svenska premiär på Cirkus i Stockholm och åter igen spelade hon en huvudroll i en musikal av Björn och Benny. För sin roll som Florence belönades hon med Guldmasken.

I maj 2002 släppte Helen sitt första soloalbum Visor, som under hösten sålde platina. Tore Ljungberg på Göteborgs-Posten skrev lyriskt i sin recension: ”Rösten är lätt magisk, fångar verkligen lyssnarens öron”.

Helen gjorde hösten 2003 debut som revyskådespelare i Chinarevyn på Chinateatern i Stockholm, där hon medverkade tillsammans med Lasse Berghagen, Magnus Härenstam, Loa Falkman och Sissela Kyle.

Hösten 2004 hade Kay Pollaks film Så som i himmelen premiär på svenska biografer. I den spelar Helen rollen som Gabriella, en kvinna i den lokala kyrkokören som blir misshandlad av sin man. Helen visade nu att hennes stjärnglans strålar minst lika starkt på filmduken som från scen. Hon hyllades av både recensenter och publik och vann Aftonbladets omröstning om bästa kvinnliga biroll.

När Benny Andersson 2001 bildade sin orkester BAO var knappast någon förvånad över att se Helen som solist i denna grupp, tillsammans med Tommy Körberg. Med BAO sjunger hon bland annat ”Du är min man”, en låt som utan överdrift kan beskrivas som den dunderhit. Den höll sig kvar på Svensktoppen i hela 278 veckor och innehar i och med det ett ännu oöverträffat rekord.

2005 spelade Helen rollen som Polly Peachum på Stockholms Stadsteater i Tolvskillingsoperan av Bertolt Brecht, en uppsättning som spelades inför utsålda hus.

Hösten 2008 axlade Helen rollen som Eliza Doolittle i My Fair Lady på Oscarsteatern i Stockholm. För rollen som Eliza belönades hon åter igen med Guldmasken och motiveringen löd: ”Varje melodi sjunger hon med övertygelse och musikalitet, varje stavelse hörs. Hon skapar ett innerligt porträtt av en av de mest kända musikalrollerna genom tiderna”.

I september 2009 gavs en engelsk konsertversion av Kristina från Duvemåla i Carnegie Hall i New York. Där medverkade Helen som enda svenska artist, och sjöng sin titelroll med stor framgång. Den 14 april 2010 gjorde hon åter igen rollen som Kristina på engelska, denna gång i Royal Albert Hall i London. 2010 medverkade Helen även tillsammans med Peter Jöback i flera konserter tillägnade musikalskaparen Stephen Sondheim som fyllde 80 år. Samma år medverkade hon i föreställningen Aniara i regi av Lars Rudolfsson på Stockholms Stadsteater och under hösten släppte hon sitt andra soloalbum; Euforia – Helen Sjöholm sjunger Billy Joel.

I början av 2011 turnerade hon med albumet och fortsatte sedan att turnera under sommaren men då med BAO som kom ut med albumet O klang och jubeltid.

I december 2011 var det premiär för Lisa Ohlins film Simon och ekarna som bygger på Marianne Fredrikssons roman. Helen spelade Simons mamma Karin och fick genomgående lysande recensioner.

I september 2013 gästade Helen I Love Musicals – The Broadway Edition under två konserter och när det var dags för I Love Musicals-turné 2015 så var hon tillbaka bredvid Peter Jöback på scen.

Hösten 2014 och våren 2015 spelade Helen fyrabarnsmamman Mona i Jonas Gardells nyskrivna musikal Livet är en schlager på Cirkus i Stockholm.

2016 släppte BAO albumet Mitt hjärta klappar för dig och på albumsläppet följde sommarturné. Under hösten samma år hade Woody Allen-musikalen Bullets Over Broadway premiär på Göta Lejon i Stockholm. Helen spelade Broadwaystjärnan Helen Sinclair och föreställningen beskrevs som ”en lång skrattfest med stark sång” av Aftonbladet.

Även 2017 blev ett fullspäckat år för Helen. Förutom att medverka i I Love Musicals Allstars gav hon konserter tillsammans med Malena Ernman i Dalhalla, sommarkonserter tillsammans med Tomas Andersson Wij samt medverkade i konsertserien Vinterklang tillsammans med bl.a. Anna-Maria Hallgarn på Wasa Teater i Finland.

Också sommaren 2018 framträdde Helen i Dalhalla tillsammans med Malena Ernman, denna gång i sällskap av Sarah Dawn Finer och Nisse Landgren. Under vintern gav hon sig ut på julturnén December – Sånger i vintermörkret tillsammans med barndomsvännen och artistkollegan Anna Stadling.

Under våren 2019 spelade Helen, tillsammans med Vanna Rosenberg, dubbelrollen som hemmafrun Nancy på Dramaten i Stockholm, i Lars Rudolfssons nyskrivna verk Hugh och Nancys många världar, med musik av Mats Gustafsson.

Våren 2020 och 2022 axlade hon huvudrollen som mamma Diana i den hyllade Broadwaymusikalen Next to Normal på Uppsala Stadsteater.

Albumet En Ny Tid kom ut 2020 och innehåller helt nyskrivet material.